L'histoire de Castlevania : Melody of Damnation se passe entre les jeux Castlevania II et Harmony of Dissonance. Auguste Belmont, un nécromancien banni du clan des chasseurs de vampires, est appelé pour empêcher la résurrection du comte Dracula. Accompagné de son fidèle acolyte Nyx, il va devoir se confronter à l'horreur du château et découvrira même les secrets de son clan.