Akhir hayat
Pada tahun 1571, persekutuan antara klan Uesugi dan klan Gohōjō bubar dengan wafatnya Hōjō Ujiyasu. Pada tahun 1572, Uesugi Kenshin menjalin persekutuan dengan Oda Nobunaga untuk menekan Takeda Shingen. Pada saat yang hampir bersamaan, Kenshin juga harus berhadapan dengan kekuatan pemberontak Ikko Ikki di Etchū.
Takeda Shingen tutup usia karena sakit di tahun 1573. Dengan hilangnya ancaman dari klan Takeda, Kenshin dengan mudah dapat menguasai provinsi Etchū dan bergerak maju menyerang provinsi Kaga.
Pada tahun 1574, Kenshin memimpin pasukan ke Kantō untuk bertempur melawan Hōjō Ujimasa. Pada saat itu, Kenshin juga perlu menghadapi kekuatan Oda Nobunaga yang semakin kuat dan telah menjadi ancaman. Pada tahun 1576, Kenshin membuat perjanjian perdamaian dengan pendeta Kennyo dari kuil Honganji sehingga perjanjian perdamaian dengan Nobunaga menjadi batal. Kenshin berhasil menjadi kekuatan anti Nobunaga yang harus diperhitungkan setelah bersekutu dengan kuil Honganji.
Kenshin dapat menguasai provinsi Noto setelah hancurnya Klan Hatakeyama di tahun 1577. Pada tahun yang sama, pasukan Uesugi dengan mudah berhasil mengalahkan pasukan Oda yang dipimpin Shibata Katsuie dalam Pertempuran Tetorigawa.
Pada tanggal 13 Maret 1578, Uesugi Kenshin meninggal karena sakit. Pada waktu itu Uesugi Kenshin masih berusia 49 tahun.
Sebelum wafat, Uesugi Kenshin sedang mempersiapkan ekspedisi panjang untuk menaklukkan wilayah yang dikuasai Nobunaga, dengan tujuan akhir Kyoto sekaligus menghabisi Oda Nobunaga. Ada juga pendapat yang mengatakan Kenshin sedang bersiap-siap melakukan penyerangan atas Kanto. Setelah wafatnya Takeda Shingen dan Uesugi Kenshin, Oda Nobunaga kehilangan musuh yang patut diperhitungkan sekaligus merupakan kemunduran besar kekuatan anti Nobunaga.